□ 张庆

质子治疗（Proton Therapy）是一种针对多类型癌症的高效、精确的放射治疗方法。在质子治疗中，医用质子加速器产生的高能质子束进入人体后，大部分能量沉积在射程末端，形成尖锐的峰状剂量分布，称为布拉格峰（Bragg Peak）。通过调节质子束能量来展宽布拉格峰或精确控制质子束扫描位置、深度和强度，可以使布拉格峰在指定位置准确覆盖整个肿瘤靶区，并将绝大部分能量释放到癌变区域。因此，质子治疗可以精准杀伤肿瘤且最大程度保护周边的健康组织，比如当肿瘤直接与重要器官或结构如脊髓、视神经、心脏、直肠等相邻时，质子治疗依然能在有效治疗肿瘤的同时保护这些重要器官或结构的功能，这在常规放射治疗中是很难达到的。

质子治疗系统概况

按照质子加速器的类型不同，质子治疗系统主要使用回旋加速器方案和同步加速器方案。回旋加速器是一种带电粒子沿着圆弧轨道运动谐振加速的装置，须配置降能器进行能量调节；同步加速器是在一定的环形轨道上用随着粒子速度同步变化的高频电磁场加速带电粒子的环形加速器，其引出的能量可调。

按照束流配送方式的不同，质子治疗系统可以分为散射模式、均匀扫描模式和调制扫描模式。

按照机架类型不同，质子治疗系统可以分为固定式机架、旋转机架（如180°旋转或360°旋转）。

按照治疗室的数量不同，质子治疗系统还可以划分为多室治疗系统和单室治疗系统。多室治疗系统包含一台加速器和至少两个治疗室，单室治疗系统通常由一台加速器和一个治疗室组成。

目前可以生产质子治疗装置的有中国、德国、比利时、美国、日本等国家和地区。根据技术路线、治疗室配置和机架方案，笔者对市场上现有的质子治疗解决方案进行了统计（详见表）。

全球质子治疗现状

全球接受质子治疗的患者数量正逐年增加。国际粒子治疗协作组（PTCOG）公开报告显示，截至2021年，全球已有超过28万例患者接受质子治疗。这说明质子治疗在临床上已达到较为广泛的使用。

目前，全球范围内运行的质子治疗中心分布于中国、比利时、英国、法国、德国、意大利、日本、俄罗斯、美国等国家和地区，另有超过30家质子治疗中心正在建设。

质子治疗临床效果

2017年发表于《自然》（Nature）杂志的文章指出，如果不考虑费用问题，质子治疗将是大多数局部肿瘤患者的首选治疗方案。有文献指出，抛开成本不谈，有充分的研究表明，质子治疗的剂量学优势不仅可以提高患者的肿瘤控制率，还可以降低复发的风险，并显著减少对患者健康器官和免疫系统的损害。与此同时，质子射线进入患者体内后存在周期非常短。患者完成治疗后，可以离开治疗室，不会给他人带来任何风险或辐射暴露。

以质子治疗成人头颈部肿瘤和儿童肿瘤为例。

成人头颈部肿瘤

头颈部肿瘤是指在口腔、口咽、喉、下咽、副鼻窦、鼻腔和唾液腺内部及其周围发展的一组异质性恶性肿瘤。由于肿瘤邻近多个危及器官和结构，因此头颈部肿瘤的治疗具有挑战性。通常需要多学科综合治疗，包括手术、放疗和/或化疗，尤其是对于晚期肿瘤。

放射治疗可以作为主要的治疗方法或手术的辅助性治疗。光子调强放疗（IMRT）相较于传统光子放疗可降低毒性反应、改善头颈部肿瘤患者的生活质量并改善特异性生存率（cause-specific survival）。但是，即使采用IMRT，与治疗相关的短期和长期毒性反应仍是一个大问题。患者通常会出现消化不良、味觉障碍、吞咽困难、黏膜炎、口腔干燥、疼痛、恶心、呕吐和体重减轻，其中许多患者需要放置胃管以提供营养支持。

质子治疗将照射剂量的大部分沉积在高度集中的区域内，而出射剂量很少甚至没有。质子治疗的这种独特的物理学特性可减少对邻近危及器官和正常组织的辐射暴露，从而减少与治疗相关的毒性反应并改善患者生活质量。

以鼻咽癌（NPC）的临床治疗结果为例。2004年，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了17例质子和光子联合放疗的T4 NPC患者的临床结局。患者3年时局部控制率为92%，无病生存率为75%，总生存率为74%。迟发性毒性反应包括1例患者发生颞叶影像学改变，1例患者发生下颌骨放射性骨坏死，2例患者发生内分泌功能障碍。研究人员表示，无论是否联合化疗，质子和光子联合放疗都可以在T4 NPC患者中获得良好的局部控制效果。2015年发表的一项针对NPC患者的病例对照研究结果显示，20%接受质子调强治疗（IMPT）的患者需要插胃管，而接受IMRT的患者需要插胃管的比例为65%。研究人员表示，接受IMPT治疗的NPC患者胃管放置率低可能是由于口腔照射剂量较低。

儿童肿瘤

有越来越多的临床治疗数据和剂量学研究显示，质子治疗在儿童肿瘤治疗领域拥有巨大优势，包括但不限于早期毒性反应小、继发性肿瘤风险低、对神经认知和生长发育的影响小，以及放射相关耳毒性、心肺毒性低等。这对提高罹患肿瘤的儿童在治疗后的长期生存质量有重大意义。例如，美国圣路易斯华盛顿大学医学院对2013年至2018年间接受质子治疗的58名儿童脑部肿瘤患者进行术后图像诊断，仅有2名患者出现了无症状轻微脑干损伤，没有任何患者出现有症状脑干损伤。这一数据好于任何已知临床报道。

在5岁以下死于癌症的幼儿中，神经母细胞瘤（neuroblastoma）被视为“头号杀手”，其恶性程度高、治疗难度大，造成的患儿死亡人数几乎占全部儿童癌症死亡人数的15%，被称为儿童肿瘤之王。神经母细胞瘤多发于肾上腺以及下胸、腹脊柱周围，生物学行为多样复杂，易发生远处转移，需采用先进的治疗技术，以准确提供原发肿瘤部位的治疗剂量，并同时保护周围正常组织的剂量。美国宾夕法尼亚大学儿童医院的质子中心在2010年至2015年间，采用质子治疗方法治疗神经母细胞瘤高危组患儿共计45例，效果明显。该研究表明，对神经母细胞瘤患儿采用质子治疗后，取得了明显的控制结果，超过5年的观察显示，97%的患儿没有发生照射区域的复发。这些数据优于基于X射线放射疗法产生的7%～8%的复发率。

质子治疗系统临床评价现状及展望

质子治疗作为一种新兴的放射治疗手段，在国内外日益普及。目前，已有IBA、Varian等多个厂家的多款质子治疗系统产品在美国、欧盟和日本等国家和地区上市。2022年9月，国家药监局批准了上海艾普强粒子设备有限公司生产的质子治疗系统创新产品注册申请。该产品是我国首台获准上市的国产质子治疗系统，意味着国产质子治疗设备实现“零的突破”。通过研究质子治疗系统在国内外的上市要求，国家药监局医疗器械技术审评中心对质子治疗系统的临床评价要求形成了新的研究方向。

美国、欧盟等发达国家和地区对于质子治疗系统上市前临床评价的情况

美国 质子治疗系统在美国的管理类别是Ⅱ类，器械通过510（k）路径上市。510（k）路径要求申报器械与比对器械在预期用途和技术特征两方面进行对比以论证两者实质性等同，实质性等同包括两种情况：一是申报器械与比对器械预期用途和技术特征完全相同；二是申报器械与比对器械预期用途相同，技术特征存在差异，差异不引起不同的安全有效性问题，且提供的信息（如恰当的科学数据）证明申报器械具有与比对器械同样的安全有效性。

欧盟 质子治疗系统在欧盟的管理类别是IIb类。欧盟器械的临床评价贯穿于全生命周期，要求申请人基于器械预期用途，收集上市前临床数据，制定上市后监测计划，对器械临床安全性和有效性进行持续评价。欧盟MDR规定对于植入器械和Ⅲ类器械除特殊情形下应开展临床试验；质子治疗系统不属于需开展临床试验的情形。

我国对于质子治疗系统开展上市前临床评价的情况

在我国，质子治疗系统被划分为第三类医疗器械，监管部门发布的《质子碳离子治疗系统临床评价技术审查指导原则》，为质子治疗系统在境内上市的临床评价要求提供了指导。

随着质子治疗技术的发展，以及临床使用经验的不断积累，我国对于质子治疗系统临床疗效的认识也在不断加深，对保障其安全有效的临床评价要求也需要与时俱进，以符合科学监管的需要。

（作者单位：国家药监局医疗器械技术审评中心）